作用・特徴

オランザピン（ジプレキサ）は、リスペリドンなどのSDA（セロトニン・ドパミン・アンタゴニスト）と呼ばれる第2世代抗精神病薬が拮抗作用を有するドパミンD2、セロトニン5-HT2に加え、セロトニン5-HT3、α1-アドレナリン、ヒスタミンH1受容体などに幅広く親和性を有し、これらの受容体には、拮抗作用として働きます。

多くの受容体に結合し作用することから、MARTA（Multi-Acting Receptor-Targeted Antipsychotic；多元受容体標的化抗精神病薬）と呼ばれています。

統合失調症の陽性症状、陰性症状、うつ症状に有効であることに加え、双極性障害の躁症状、うつ症状にも有効です1）～4)。

また、統合失調症の再発予防に対し有効性が高いこと、双極性障害の躁症状、うつ症状の再発予防効果も示されています5）、6）。

血糖値上昇のリスクがあり、糖尿病及ぶ糖尿病の既往がある場合は使用できません。

効能・効果

日本では以下の効能・効果で承認を得ています。

• 統合失調症
• 双極性障害における躁症状及びうつ症状の改善
• 抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）

米国では「統合失調症（成人、青年期）」、「双極Ⅰ型障害における混合性及び躁病エピソー ド（成人、青年期）」、「双極Ⅰ型障害におけるうつ病エピソードに対するフルオキセチンとの併用療法（成人、小児及び青年期）」、「治療抵抗性うつ病に対するフルオキセチンとの併用療法（成人）」で承認を得ています。

欧州では「統合失調症」、「中～重度の躁病エピソード（成人）」、「双極性障害の再発予防（成人）」で承認を得ています（図1）。

図1 オランザピン（ジプレキサ）の各国の保険適応

用法・用量

統合失調症では、通常、成人では5～10mgを1日1回内服で開始します。

維持量として1日1回10mg内服します。

なお、年齢、症状により適宜増減します。

ただし、1日量は20mgを超えないこととなっています。

双極性障害における躁症状の改善では、通常、成人では10mgを1日1回内服で開始します。

なお、年齢、症状により適宜増減しますが、1日量は20mgを超えないこととなっています。

双極性障害におけるうつ症状の改善では、通常、成人では5mgを1日1回内服で開始し、その後1日1回10mgに増量します。

なお、いずれも就寝前に内服し、年齢、症状に応じ適宜増減しますが、1日量は20mgを超えないこととなっています。

抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）では、他の制吐剤との併用において、通常、成人にはオランザピンとして5mgを1日1回内服します。

なお、状態により適宜増量しますが、1日量は10mgを超えないこととなっています。

薬物動態

オランザピンの肝臓での代謝では、はグルクロン酸転移酵素、フラビン含有モノオキシゲナーゼ、CYP1A2、CYP2D6が関与します。

SSRIのフルボキサミン（ルボックス・デプロメール）はCYP1A2の働きを阻害するため、併用により血中濃度が上昇します。

また、喫煙はCYP1A2を誘導するため、喫煙者ではオランザピンの血中濃度が減少します。

オランザピンを1回内服した際は、血中濃度は約3.5時間後に最高濃度の達し、約30時間後に半減します（図2）。

図2 オランザピン（ジプレキサ）を1回内服した際の血中濃度の推移

錠剤、細粒、口腔内崩壊錠で血中濃度の推移に差はみられません。

オランザピンを毎日内服すると、約1週間で一定の濃度に維持されます（図3）。

図3 オランザピン（ジプレキサ）を毎日内服した際の血中濃度の推移

食事による影響はありません。

副作用

治験時における調査では、580例中377例（65.0％）に副作用を認め、主なもの以下でした（図4）。

• 不眠症（20.9％）
• 傾眠（16.7％）
• 体重増加（16.4％）
• アカシジア（11.9％）
• 振戦（11.4％）
• 倦怠感（10.7％）
• 不安（10.0％）
• 激越（9.5％）
• 便秘（7.4％）
• 口渇（7.3％）
• 筋固縮（6.2％）
• 浮動性めまい（5.9％）

図4 オランザピン（ジプレキサ）の主な副作用

オランザピンは他の抗精神病薬と比較して体重増加、血糖値上昇のリスクが高いことが報告されています7）、（図5、6）。

図5 第2世代抗精神病薬における体重増加のリスクの比較

図6 第2世代抗精神病薬間における血糖値上昇のリスクの比較

抗精神病薬の体重増加、血糖値上昇等の代謝における副作用には、ヒスタミンH1受容体阻害、セロトニン5-HT2C受容体阻害、ムスカリンM1受容体阻害、ムスカリンM3受容体阻害が関与していることが報告されていました8）、9）、（図7、8）。

図7 第2世代抗精神病薬のヒスタミンH1受容体阻害率と体重増加の相関関係

図8 抗精神病薬のセロトニン5-HT2C受容体阻害率と体重増加の相関関係

クロザピンとオランザピンでは、中枢のムスカリンM3受容体阻害と膵臓のβ細胞におけるムスカリンM3受容体阻害作用における直接的・間接的なインスリン分泌への影響が、糖代謝の副作用をもたらすことが指摘されていました10）。

近年は、これらに加え、ヒスタミンH1受容体占有率、ムスカリンM1受容体占有率、ムスカリンM3受容体占有率が関与していることが報告されています11）、（図9）。

図9 第2世代抗精神病薬のムスカリンM3受容体占有率と血糖値上昇リスクの相関関係

オランザピンは内服用量の増加に伴い、体重の増加も増すこと（用量反応関係）が報告されています12）、13）、（図10）。

図10 オランザピン（ジプレキサ）の内服用量と体重増加の関係

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文献

• 1）Huhn M, et al. : Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet, 394 : 939-951, 2019.
• 2）Kishi T, et al. : Pharmacological treatment for bipolar mania: a systematic review and network meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Mol Psychiatry, 27 : 1136-1144, 2022.
• 3）Bahji A, et al. : Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments for the treatment of acute bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord, 269 : 154-184, 2020.
• 4）Kadakia A, et al. : Efficacy and tolerability of atypical antipsychotics for acute bipolar depression: a network meta-analysis. BMC Psychiatry, 21 : 249, 2021.
• 5）Ostuzzi G, et al. : Oral and long-acting antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia-spectrum disorders: a network meta-analysis of 92 randomized trials including 22,645 participants. World Psychiatry, 21 : 295-307, 2022.
• 6）Kishi T, et al. : Mood stabilizers and/or antipsychotics for bipolar disorder in the maintenance phase: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Mol Psychiatry, 26 : 4146-4157, 2021.
• 7）Pillinger T, et al. : Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry, 7 : 64-77, 2020.
• 8）Montastruc F, et al. : Role of serotonin 5-HT2C and histamine H1 receptors in antipsychotic-induced diabetes: A pharmacoepidemiological-pharmacodynamic study in VigiBase. Eur Neuropsychopharmacol, 25 : 1556-65, 2015.
• 9）Olten B, Bloch MH. : Meta regression: Relationship between antipsychotic receptor binding profiles and side-effects. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 84 : 272-281, 2018.
• 10）Grajales D, et al. : Second generation antipsychotic-induced type 2 diabetes: a role for the muscarinic M3 receptor. Cells, 8 : 1336, 2019.
• 11）Carnovale C, et al. : Association between the glyco-metabolic adverse effects of antipsychotic drugs and their chemical and pharmacological profile: a network meta-analysis and regression. Psychol Med, 24 : 1-13, 2021.
• 12）Wu H, et al. : Antipsychotic-Induced Weight Gain: Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Schizophr Bull, 48 : 643-654, 2021.
• 13）Sabé M, et al. : Comparative Effects of 11 Antipsychotics on Weight Gain and Metabolic Function in Patients With Acute Schizophrenia: A Dose-Response Meta-Analysis. J Clin Psychiatry, 84 : 22r14490, 2023.