アクチベーションシンドローム（賦活症候群）の症状・診断・治療について｜川崎市の高津心音メンタルクリニック高津区溝の口心療内科精神科

公開日 2023.11.6

抗うつ薬の内服開始後に、不安・焦燥・イライラなどが生じる状態をアクチベーションシンドロームと呼びます。

主にSSRIの内服後に生じることが多く、賦活症候群、ジタリネスシンドローム（Jitteriness/anxiety syndrome）とも呼ばれます。

症状

症状として、主に以下のものが挙げられています1）、2）、（図1）。

不安・焦燥感の増大
不眠
パニック発作
アカシジア
敵意・易刺激性・衝動性の亢進
躁・軽躁状態

図1 アクチベーションシンドロームの主な症状

アクチベーションシンドロームの主な症状

診断

アクチベーションシンドロームに対する明確な診断基準は現在ありません。

通常、抗うつ薬（主にSSRIまたはSNRI）を開始2週以内または、増量後に上記症状が出現した場合、鑑別診断を行い、アクチベーションシンドロームと診断します。

鑑別として、うつ状態の悪化による焦燥、不眠や躁転による易刺激性亢進、躁状態があります3）。

また、アルコールや薬物の使用に注意を払う必要があるとされています2）。

疫学

アクチベーションシンドロームは抗うつ薬治療患者の約12～13％で生じるとされています4）。

小児・若年者に比較的多く生じるとされています4）。

児童思春期におけるアクチベーションシンドロームの各SSRIの発症割合は以下であったことが報告されています5）～9）、（図2）。

フルボキサミン（先発医薬品名：ルボックス・デプロメール）（27.0~45.0%）
エスシタロプラム（先発医薬品名：レクサプロ）（27.0％）
セルトラリン（先発医薬品名：ジェイゾロフト）（17.3%）
パロキセチン（先発医薬品名：パキシル）（15.2％）

図2 児童思春期における各SSRIのアクチベーションシンドロームの発症割合

児童思春期における各SSRIのアクチベーションシンドロームの発症割合

成人におけるアクチベーションシンドローム（ジタリネスシンドローム）の各抗うつ薬の発症割合は以下であったことが報告されています10）、（図3）。

エスシタロプラム（34.0％）
デスベンラファキシン（日本未承認薬）（32.4％）
フルオキセチン（日本未承認薬）（31.7％）
セルトラリン（23.2％）
ミルタザピン（先発医薬品名：ミルタザピン・レメロン）（14.3％）

図3 成人における各抗うつ薬のアクチベーションシンドロームの発症割合

成人における各抗うつ薬のアクチベーションシンドロームの発症割合

双極性障害は、アクチベーションシンドロームの独立したリスク因子であることがわかっています11）。

TakeshimaとOkaは、双極性障害Ⅱ型及び双極関連障害でアクチベーションシンドロームの発症が、うつ病と比較して、有意に高かったことを報告しています11）。

図4 双極性障害Ⅱ型とうつ病におけるアクチベーションシンドロームの割合

双極性障害Ⅱ型とうつ病におけるアクチベーションシンドロームの割合

小児では、特に抗うつ薬による躁転のリスクが高く12）、うつ病に伴うアクティベーションの症状か、躁転の経過か慎重な鑑別が必要となります。

病態

アクチベーションシンドロームの発症には薬剤の血中濃度の高さが関係していることが報告されています5）、13）、（図5）。

図5 アクチベーションシンドロームの発症とSSRIの血中濃度の高さとの関係

アクチベーションシンドロームの発症とSSRIの血中濃度の高さとの関係

治療に関わる主たる抗うつ薬以外の薬剤により、抗うつ薬を代謝する酵素の働きが阻害されることも、血中濃度上昇をきたし、アクチベーションシンドロームの発症の要因になるとされています4）。

Shirataらは、エスシタロプラムとトラゾドンを内服中の患者が鎮痛剤のセレコキシブ（先発医薬品名：セレコックス）を併用し、アクチベーションシンドローム（ジタリネスシンドローム）を発症した症例を報告しています14）。

エスシタロプラムとトラゾドンの代謝にはCYP2D6が関与しますが、セレコキシブはCYP2D6の働きを阻害するため、血中濃度が上昇し、発症したと考えられています14）。

また、脳のセロトニン5-HT2C受容体はセロトニンが結合し、活性化すると不安が増すことがわかっており15）、16）、5-HT2C受容体が活性化することが、発症に関与すると示唆されています17）、18）、（図6）。

図6 セロトニン症候群とアクチベーションシンドロームの発症機序の比較

セロトニン症候群とアクチベーションシンドロームの発症機序の比較

また、小児・若年者では中枢神経系が成人と比較し、脆弱であることが一因であることも示唆されています7）、19）。

その他以下のリスク因子が挙げられています20）～22）。

第一親等血縁者の気分障害歴
長期の抑うつエピソード
鉄欠乏

図7 アクチベーションシンドロームのリスク因子

アクチベーションシンドロームのリスク因子

治療

治療開始時は漸増が望ましいとされています14）。

通常、新たに開始した抗うつ薬では中止、増量した場合は元の量に戻します。

必要に応じてベンゾジアゼピン系抗不安薬を一時的に頓服として使用します。

また、症状に応じて抗精神病薬やβブロッカーを使用します14）。

一般的にすみやかに対応すれば、数日以内で症状は消退します。

症状の中では不安と不眠と残存しやすいとされ、適切な介入を要します17）。

参考

1）日本うつ病学会. 日本うつ病学会治療ガイドラインⅡ. 大うつ病性障害. 2016.
2） Culpepper L, et al. : Suicidality as a Possible Side Effect of Antidepressant Treatment. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 6 : 79-86, 2004.
3）日本うつ病学会. 抗うつ薬の適正使用に関する委員会. 抗うつ薬の適切な使い方について. 2009.
4） Luft MJ, et al. : Antidepressant-Induced Activation in Children and Adolescents: Risk, Recognition and Management. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 48 : 50-62, 2018.
5） Strawn JR, et al. : Escitalopram in Adolescents With Generalized Anxiety Disorder: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. J Clin Psychiatry, 81 : 20m13396, 2020.
6） Walkup JT, et al. : Fluvoxamine for the treatment of anxiety disorders in children and adolescents. The Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study Group. N Engl J Med, 344 : 1279-1285, 2001.
7） Reinblatt SP, et al. : Activation adverse events induced by the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 19 : 119-26, 2009.
8） Walkup JT, et al. : Cognitive behavioral therapy, sertraline, or a combination in childhood anxiety. N Engl J Med, 359 : 2753-66, 2008.
9） Wagner KD, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of paroxetine in children and adolescents with social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry, 61 : 1153-62, 2004.
10） Sinha P, et al. : Antidepressant-related jitteriness syndrome in anxiety and depressive disorders: Incidence and risk factors. Asian J Psychiatr, 29 : 148-153, 2017.
11） Martin A, et al. : Age effects on antidepressant-induced manic conversion. Arch Pediatr Adolesc Med, 158 : 773-80, 2004.
12） Takeshima M, Oka T. : Association between the so-called "activation syndrome" and bipolar II disorder, a related disorder, and bipolar suggestive features in outpatients with depression. J Affect Disord, 151 : 196-202, 2013.
13） Bagdy G, et al. : Anxiety-like effects induced by acute fluoxetine, sertraline or m-CPP treatment are reversed by pretreatment with the 5-HT2C receptor antagonist SB-242084 but not the 5-HT1A receptor antagonist WAY-100635. Int J Neuropsychopharmacol, 4 : 399-408, 2001.
14） Shirata T, et al. : Jitteriness/anxiety syndrome caused by coadministration of celecoxib, a selective COX-2 inhibitor, with escitalopram and trazodone in a patient with depression and spondylolisthesis. Neuropsychopharmacol Rep, 43 : 264-266, 2023.
15） Millan MJ. : Serotonin 5-HT2C receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: focus on novel therapeutic strategies. Therapie, 60 : 441-60, 2005.
16） Amitai M. et al. : SSRI-Induced Activation Syndrome in Children and Adolescents—What Is Next? Current Treatment Options in Psychiatry, 2 : 28-37, 2015.
17） Sinclair LI, et al. Antidepressant-induced jitteriness/anxiety syndrome: systematic review. Br J Psychiatry, 194 : 483-90, 2009.
18） Reinblatt SP, et al. : Activation adverse events induced by the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 19 : 119-26, 2009.
19） Safer DJ, Zito JM. : Treatment-emergent adverse events from selective serotonin reuptake inhibitors by age group: children versus adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 16 : 159-69, 2006.
20） Harada T, et al. : A prospective naturalistic study of antidepressant-induced jitteriness/anxiety syndrome. Neuropsychiatr Dis Treat, 10 : 2115-21, 2014.
21） Lopez-Castroman J, et al. : Activation syndrome induced by the antidepressant tianeptine and suicidal ideation: Evidence from a large depressed outpatient sample. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 97 : 109762, 2020.
22） Yeragani VK, et al. : Imipramine-induced jitteriness and decreased serum iron levels. Neuropsychobiology, 25 : 8-10, 1992.